中西药治疗心衰的代谢转录组学研究：芪参益气滴丸的协同机制解析

心力衰竭（HF）发生后，心脏会出现显著的结构改变，包括心室扩张、心室壁变薄甚至破裂，导致梗死（I）区、梗死边缘（IM）区以及非梗死（NI）区等异质性微区的形成。这一过程伴随着细胞与分子活动的时空特异性动态演变。而全面表征HF心脏组织不同微区中的分子变化，对于深入了解HF的病理机制和发现潜在的治疗靶点至关重要。在治疗方面，专家共识指出，治疗心衰时中西药联合应用时运用恰当可以协同增效。这一结论也得到了近期在Chin Chem Lett上发表的一项研究的支持。该研究通过整合空间代谢组学与转录组学技术，系统解析HF大鼠心脏组织中不同微区域的代谢异质性及药物响应机制，实现了HF心脏不同微区代谢特征的精准定位与可视化表征，直观呈现了西药缬沙坦与中药芪参益气滴丸对HF心脏不同微区的差异化干预效应，揭示了芪参益气滴丸与现代药物协同作用的科学机制，为心衰治疗开辟新路径。

整体调控，中西医结合模式优势显著

该研究通过诱导心肌梗死构建大鼠HF模型，采用空气流辅助解吸电喷雾电离质谱成像（AFADESI-MSI）技术，首次实现心脏组织微区代谢物的空间可视化。结合全转录组测序，研究团队在分子层面绘制出心衰心脏的“代谢地图”，发现三大核心病理特征：

能量代谢通路存在显著空间异质性

该研究多变量分析和代谢组-转录组关联网络证实，能量代谢通路（TCA循环、氨基酸代谢、脂肪酸代谢）在I、IM、NI区呈现不同的分化和聚类趋势。空间分辨率揭示了关键代谢物（如m/z 313.2353, 832.5823, 258.1550）具有明确的微区特异性分布（图1）。

图1 HF大鼠心脏组织不同微区的质谱成像图：（1）m/z 313.2353，（2）m/z 832.5823，（3）m/z 258.1550，（4）三种离子的叠加成像图，（5）H&E染色，（6）Masson染色

基因表达失序

该研究结果显示，与TCA循环相关的基因PDHB、LDHA、FH、SDHA、MDH1、ACO2和GOT1的mRNA表达下调，且NI区表现出非典型的柠檬酸-苹果酸穿梭循环。此外，柠檬酸裂解酶（ACLY）通过裂解柠檬酸增加胞质乙酰辅酶A，连接脂肪酸合成和葡萄糖代谢，其在I区和NI区均显著上调。而这些代谢物和基因中的大部分在I区几乎完全耗竭。这些结果表明NI区的TCA循环异常受阻表现出非典型的柠檬酸-苹果酸穿梭循环。

在氨基酸代谢方面，谷氨酸合成基因BCAT2和ALDH5A1显著下调，尤其在I区显著耗竭，表明不同微区均存在氧化应激，其中I区最严重。

在脂肪酸代谢方面，HF大鼠心脏组织I区的肉碱、乙酰肉碱（CAR (2:0)）、棕榈酰肉碱（CAR (16:0)）和硬脂酰肉碱（CAR (18:0)）均减少，而NI区肉碱类物质显著增加，且NI区的FAL (18:0)、FAL (18:1)和FAL (18:2)显著增加，FA (18:0)、FA (18:1)和FA (18:2)显著减少，而oxo FA (18:1)显著增加。表明NI区肉碱穿梭系统损伤导致脂肪酸β氧化通路障碍。

由上述结果可知，HF大鼠心脏组织I区能量物质显著下降，能量代谢匮乏；NI区TCA循环紊乱及肉碱穿梭系统损伤导致脂肪酸β氧化通路障碍，进而通过ACLY介导的柠檬酸-苹果酸穿梭机制维持代偿性能量供给。

药物（缬沙坦 vs 芪参益气滴丸）的差异化治疗效应

该研究通过构建药效评价模型比较了西药缬沙坦与中药芪参益气滴丸干预HF的空间药物效应，发现二者在HF大鼠心脏组织中均表现出一定程度的代谢调控作用，其中缬沙坦逆转了I区CRAT、ACADVL、BCKDHB和SUCLA2 mRNA表达的下降，优化了FA和FAL的分布，并恢复了I区的脂肪酸和支链氨基酸（BCAA）代谢（图2），即缬沙坦主要改善I区的代谢异常。而芪参益气滴丸通过增加NI区CPT2、PDHB、ACADVL的mRNA表达，激活TCA循环，促进脂肪酸β-氧化，修复受损能量代谢；通过上调NI区BCKDHB和SUCLA2的mRNA表达，调节氨基酸代谢；通过降低NI区ACLY的异常高表达阻断非生理性代谢旁路，恢复代谢稳态。即芪参益气滴丸对NI区代谢的调节作用更显著。这些结果提示中西药联合干预HF可能会表现出更好的效果。

图2 缬沙坦与芪参益气滴丸干预对心脏组织不同区域疗效差异的代谢组学分析。（A）假手术组（S）、模型组（M）、芪参益气滴丸组（Q）、缬沙坦组（V）心脏组织切片中亮氨酸/异亮氨酸、天冬氨酸、十八碳酸（FA 18:0）、二十二碳六烯酸（FA 22:6）、十八烷酰基肉碱（FAL 18:0）及次牛磺酸的AFADESI-MSI质谱成像图及相对强度条形图。（B）ACADVL、BCKDHB、SUCLA2基因相对表达强度的小提琴图。

总结

该研究证实，心衰心脏组织存在显著的微区特异性代谢紊乱：梗死区呈现能量物质耗竭与脂肪酸代谢障碍，非梗死区表现为三羧酸循环受阻及非生理性代谢旁路激活。空间代谢组学可视化揭示，缬沙坦通过优化梗死区脂肪酸及支链氨基酸代谢改善心室重构，而芪参益气滴丸则通过激活非梗死区TCA循环、调节氨基酸代谢及阻断异常代谢支路实现能量代谢重塑。二者作用区域互补，机制协同，为中西医结合治疗心衰提供了分子层面的科学依据。

参考文献：

[1] Xu, Y., Wang, L., Yang, L. et al. Spatial metabolomics combined with tranｓｃｒｉｐｔomics to reveal heterogeneous metabolism and drug response in the heart of rats with heart failure. Chinese Chemical Letters, 2025, 36(7): 110958.

[2] 中国中西医结合学会心血管疾病专业委员会；中国医师协会中西医结合医师分会心血管疾病专业委员会. 慢性心力衰竭中西医结合诊疗专家共识[J]. 心脑血管病防治,2016,16(5):340-347.